Kanûnî Sultan Süleyman Avrupa'da başarılar kazanırken, Anadolu'da iç isyanlar baş göstermiş, İran'da ise yıkılan Akkoyunlu devletinin yerine kurulan Safevi Devleti, doğuda Osmanlı İmparatorluğu için ciddi tehlike olmaya devam etmişti.

Kanûnî Sultan Süleyman, Avrupa'da İstanbul Antlaşmasıyla geçici de olsa barışı sağladıktan sonra, İran üzerine ilk seferine çıktı. Safevi Devleti'nin izlediği düşmanca politikalar ve Anadolu'da yaşayan Şiileri kışkırtmaları bu seferin düzenlenmesine neden oldu. Tebriz, Azerbaycan ve Hamedan istila edildi. Irakeyn seferiyle de Bağdat alındı (1534).

Kanûnî'nin Avusturya'ya sefer düzenlemesinden yararlanmak isteyen Safevi Şahı Tahmasb, kardeşinin Osmanlılara sığınmasını da bahane ederek, Tebriz, Nahçıvan ve Van'ı ele geçirdi. Bunun üzerine Kanûnî Sultan Süleyman ikinci defa İran seferine karar verdi. Çıkılan İran Seferinden Van ve Tebriz geri alınarak dönüldü  (1548). Safeviler (1553) tekrar saldırıya geçtiler. Doğu Anadolu'da ilerleyen düşman kuvvetleri Muş'a kadar gelip Erzurum'u kuşattılar. Kanûnî Sultan Süleyman üçüncü İran seferine çıktı. Revan, Nahçıvan ve Karabağ alındı. Zor duruma düşen Şah Tahmasb'ın isteği üzerine barış yapıldı ve Amasya Antlaşması imzalandı (1555).

Bu antlaşmayla, Yavuz döneminden beri süren İran sorunu çözüme kavuştu. Doğu Anadolu, Tebriz ve Bağdat Osmanlı hakimiyetinde kaldı. Amasya Antlaşması, Osmanlı İmparatorluğu ve İran arasındaki ilk resmi antlaşmadır. Ayrıca İslam dünyasında yapılan ilk din barışı özelliği de taşımaktadır.